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Relazione della
commissione di studio sull'utilizzo di cellule staminali per finalita'
terapeutiche (prima parte)
28 Dicembre 2000
Questa relazione è il risultato dei
lavori della Commissione ministeriale sull’utilizzazione delle cellule
staminali, al fine di esaminare le problematiche relative all’uso di cellule
staminali a scopi terapeutici e di chiarire il reale potenziale di sviluppo e
di applicabilità di questo settore della ricerca in Italia.
La Commissione si è insediata il 20
settembre 2000, alla presenza del Ministro, professor Umberto Veronesi, come
da Decreto Ministeriale del 6 settembre 2000. La Commissione si è
successivamente riunita nelle date del 13 ottobre e del 14 e 19 dicembre,
sotto la direzione del Presidente, professor Renato Dulbecco, per rispondere
in modo articolato alle domande presentate sul tema dal Ministro della Sanità.
L’atto conclusivo dei lavori della Commissione avrà luogo il 28 dicembre
2000 con la presentazione del documento finale in un incontro tra la
Commissione riunita ed il Ministro.
Il presente documento è diviso in
tre parti che rispecchiano il lavoro svolto dalla commissione stessa:
Cap. 1 - Relazione della
sottocommissione tecnica, che ha affrontato gli aspetti scientifici del tema
1a - Prefazione
1b - Definizioni ed elementi tecnici
1c - Diversi tipi di cellule staminali
1d - Trasferimento nucleare per
produrre cellule staminali autologhe (TNSA)
1e - Applicazioni terapeutiche
attuali delle cellule staminali
1f - Prospettive terapeutiche
potenziali
1g - Conclusioni sugli aspetti
scientifici
Cap.
2 – I quesiti etici emersi dal lavoro della sottocommissione
tecnica
Cap. 3 – Dibattito
sugli aspetti etici
Cap. 4 –
Raccomandazioni
Nel suo insieme la
relazione è organizzata per dare risposte concrete alle domande
poste dal Ministro della Sanità sul tema. Va sottolineato che
tutte le tematiche hanno avuto un’ampia discussione collettiva e
che il lavoro delle sottocommissioni è stato sistematicamente
rivisto dalla Commissione nel suo insieme.
Capitolo 1
RELAZIONE DELLA
SOTTOCOMMISSIONE TECNICA
Questa relazione viene
stilata su richiesta del Ministro della Sanità, professor Umberto
Veronesi, al fine di esaminare le problematiche relative
all’utilizzo di cellule staminali ai fini terapeutici e di
chiarire il reale potenziale di sviluppo e di applicabilità di
questo settore della ricerca in Italia.
1A
PREFAZIONE
La distruzione
dell’architettura tissutale di un organo, legata alla morte
delle cellule che lo costituiscono, è alla base della maggioranza
delle patologie che affliggono la popolazione dei paesi
industrializzati. Un approccio terapeutico risolutivo mira alla
ricostruzione del tessuto alterato tramite trapianto di nuove
cellule che possano sostituire quelle distrutte o alterate dalla
malattia. A livello clinico questa strategia terapeutica si fonda
nella maggior parte dei casi sul trapianto di organi da donatore
cadaverico, o più raramente da donatore vivente. Purtroppo,
questa tecnologia salvavita ha due limiti fondamentali che ne
precludono l’estensione alla maggior parte dei pazienti che
potrebbero beneficiarne. Questi limiti sono rappresentati dalla scarsità
di organi da trapiantare e dalla necessità di immunosoppressione
cronica per prevenire il rigetto dell’organo.
Le cellule staminali, siano
esse embrionali, fetali, da cordone ombelicale o adulte
rappresentano un’importante prospettiva per la rigenerazione di
organi danneggiati. Infatti, la possibilità di espandere in vitro
queste cellule fino a quantità elevatissime, se non proprio
illimitate, risolverebbe il problema legato alla disponibilità di
materiale biologico da utilizzare in fase di trapianto. Quanto al
problema della compatibilità con il sistema immune del ricevente,
soltanto cellule staminali derivate dal paziente stesso
risolverebbero completamente anche questo problema.
Mentre questo é possibile
nel caso degli epiteli, in altri casi l’organo affetto potrebbe
contenere cellule staminali già compromesse dalla patologia in
atto o addirittura non possedere alcuna cellula staminale (ad
esempio, non esistono, al momento, solide evidenze che il tessuto
cardiaco e quello pancreatico contengano cellule staminali).
In questi casi si rende
necessario esplorare tutte le possibili alternative sperimentali
teoricamente e praticamente perseguibili quali la
trans-determinazione di cellule staminali di diversi tessuti -
grazie alla quale cellule di un tessuto possono venire
"riconvertite" in cellule di un altro tessuto, anche di
diversa origine embriologica - o l’uso di cellule totipotenti
staminali embrionali, a partire dal nucleo di cellule somatiche
del paziente trasferite in una cellula uovo enucleata.
La notizia riguardante la
liberalizzazione dell’utilizzo di cellule staminali embrionali
umane per finalità sperimentali e terapeutiche da parte dei
governi inglese ed americano ha attratto l’attenzione dei media
e ha generato numerose discussioni e polemiche che hanno portato a
confondere il concetto di clonazione, anche terapeutica, con
quello di cellula staminale in generale. Questi concetti sono
quindi chiariti in modo sintetico qui di seguito.
1B
DEFINIZIONI ED ELEMENTI TECNICI
Al fine di
chiarire la sostanziale differenza tra clonazione, clonazione
terapeutica e cellule staminali é necessario introdurre alcun
concetti fondamentali.
-
Clone (cellulare):
una popolazione di cellule che derivano da una singola cellula
per duplicazione cellulare.
-
Clonazione cellulare:
é la produzione di un clone cellulare.
-
Clonazione di un organismo:
produzione di un nuovo organismo, geneticamente identico
all’organismo donatore della cellula impiegata per la
clonazione, in assenza della fusione dei gameti. Nel caso
delle piante questo avviene spesso spontaneamente. Negli
organismi superiori che utilizzano la riproduzione sessuale
(come nei mammiferi) questo avviene spontaneamente solo nel
caso di una divisione embrionale spontanea, che porta alla
formazione di gemelli monozigoti (geneticamente identici).
-
Clonazione sperimentale di un
organismo superiore : la
clonazione di un organismo superiore si può ottenere
separando l’una dall’altra singole cellule derivate da un
embrione a stadi di sviluppo precoci (e cioé fino a 8
cellule) le quali, da sole, sono poi in grado di formare un
intero nuovo organismo. Da notare che non è necessario
"avviare una vita e poi terminarla" per perseguire
questo approccio, dal momento che tali cellule potrebbero, in
principio, essere prelevate dall’embrione senza, di fatto,
danneggiarlo. La tecnica attualmente più in uso per la
clonazione di mammiferi si basa sul trasferimento del nucleo
da cellule somatiche in un oocita enucleato. Questa tecnica può
essere applicata sia per scopi riproduttivi (generazione di un
organismo adulto clonato), sia per ottenere cellule staminali
embrionali autologhe attraverso la generazione di un organismo
clonato allo stadio embrionale. E’ però anche possibile
ottenere, con un approccio simile, cellule totipotenti senza
passare attraverso lo stadio embrionale. Nonostante
l’impropria definizione di "clonazione
terapeutica" utilizzata in questo contesto nel rapporto
Donaldson, questo procedimento ha come fine la produzione di
cellule e tessuti somatici con un genoma nucleare identico a
quello del donatore, ma non corrisponde automaticamente alla
formazione dell’embrione, potendosi interrompere molto
prima, per la sola riderivazione di linee cellulari. Per
una trattazione più dettagliata si veda il paragrafo 1D:
"Trasferimento nucleare per la produzione di cellule
staminali autologhe (TNSA)".
-
Cellula staminale:
le cellule staminali sono cellule non specializzate in grado
di dividersi dando origine contemporaneamente ad una cellula
staminale (uguale alla cellula madre) ed una cellula
precursore di una progenie cellulare che alla fine darà a sua
volta origine a cellule terminalmente differenziate (mature).
Si definiscono totipotenti le cellule staminali che possono
dar luogo a tutti i tessuti, multi (o pluri) potenti quelle
che possono dar luogo ad alcuni tipi cellulari o tessuti ed
unipotenti, quelle che possono dar luogo soltanto ad un tipo
cellulare.
1C DIVERSI TIPI DI CELLULE STAMINALI
Le cellule staminali
fetali sono derivate da aborti. Si tratta pertanto di
materiale cadaverico ed il suo utilizzo equivale
all’utilizzo di organi da cadaveri. Dal punto di vista
biologico, le cellule staminali fetali possiedono
caratteristiche intermedie tra quelle embrionali e quelle
adulte. Sono generalmente pluripotenti e deputate
all’accrescimento peri-natale dei tessuti. I pochi studi
finora disponibili non permettono di trarre conclusioni
definitive sulle loro capacità di crescita, differenziamento
ed integrazione funzionale nei vari tessuti. Si rendono
pertanto necessari studi addizionali finalizzati a chiarire le
potenzialità proliferative e differenziative di queste
cellule.
-
Cellule staminali embrionali
eterologhe
Le cellule staminali
embrionali (ES) derivano dalla regione interna dell'embrione
(embrioblasto o inner cell mass) prima del suo impianto
nella parete dell'utero. Dotate di elevata capacità
proliferativa, le cellule ES sono in grado di dare origine a
tutti i tipi cellulari presenti nell’organismo e per
questo potenzialmente utili per la terapia delle patologie
umane. Queste cellule possono essere isolate da blastocisti
e cresciute in vitro con particolari e costose
metodiche che ne mantengono inalterate le proprietà di
plasticità e totipotenza per periodi di alcuni anni (Evans
e Kaufman, Nature 292: 154-6, 1981).
Ciò consente, a
partire da poche decine di cellule, di ottenerne centinaia
di milioni con le stesse caratteristiche e potenzialità
iniziali. Quando aggregate con un embrione precoce possono
integrarsi nell’embrione e successivamente crescere e
differenziarsi in tutti i tipi cellulari del nuovo organismo
senza causare nessun disturbo alla crescita e sviluppo di
quest’ultimo. In più, sono stati messi a punto
particolari metodiche "in vitro" che guidano il
differenziamento delle cellule ES in specifici tipi
cellulari per generare, ad esempio, una grande quantità di
neuroni (Okabe et al., Mech Dev 59:1 89-102, 1996),
cellule della glia (Brustle et al., Science 285:
754-756, 1999), cardiomiciti e progenitori ematopoietici (Keller
e Snodgrass, Nat Med 2 151-2, 1999 ).
Recentemente, sono
state isolate cellule staminali umane a partire da
precocissimi embrioni (non più necessari per gli scopi
terapeutici prefissati) ottenuti con tecniche di IVF e
donati da individui informati e consenzienti (Thomson et al.,
Science 282 1145-7, 1998). Dai primi risultati
pubblicati nella letteratura scientifica internazionale,
possiamo arguire che queste cellule embrionali staminali
(ES) umane dovrebbero comportarsi "in vitro e in
vivo" come quelle murine, possedendo una elevatissima
plasticità e flessibilità nel generare qualsiasi tipo di
cellula matura (Schuldiner et al., Pnas 97,
11307-11312, 2000).
Cellule staminali
embrionali possono quindi essere prodotte con questa finalità
da embrioni congelati, prodotti in eccesso rispetto alle
necessità della fecondazione in vitro. In Gran Bretagna il
loro numero è di varie decine di migliaia. In Italia non
esiste un registro di questi embrioni e di conseguenza se ne
ignora il numero esatto ma è plausibile che il numero sia
comunque elevato. In pratica esiste una enorme sproporzione
tra l’abbondanza di embrioni prodotti e l’assenza di
soggetti interessati ad impiantarli nel proprio utero.
Esiste poi un problema
biologico importantissimo e totalmente inesplorato: la
durata di vitalità di questi embrioni. Nei roditori il
congelamento di cellule e di embrioni ne riduce, col tempo
la vitalità. Il che significa che dopo un certo
numero d’anni, solo una piccola percentuale di embrioni
congelati riprende lo sviluppo embrionale con un rischio
elevato di aborti e malformazioni. Nell’uomo queste
informazioni mancano ma è presumibile che il fenomeno sia
generale per i mammiferi.
In ogni caso, cellule
ES, così ottenibili in grande numero potrebbero essere
particolarmente utili per poter studiare i meccanismi che ne
regolano proliferazione e differenziamento in vari tessuti,
permettendo quindi di ottenere una conoscenza preziosa.
Infine, va considerato un loro diretto impiego terapeutico
in quelle forme di terapia in utero o peri-natale dove il
sistema immunitario del paziente "imparerebbe" a
riconoscere come proprie le cellule trapiantate
(tolleranza).
In alternativa
all’utilizzo di embrioni sovrannumerari, esiste la
possibilità eventuale di isolare cellule embrionali in modo
da non provocare la soppressione dell'embrione. Questo
sarebbe ottenibile mediante un prelievo selettivo di un
numero limitato di cellule ES a stadi precoci di sviluppo
quali quello di morula e di blastocisti che, quindi, non
implicherebbe la distruzione dell’embrione medesimo.
Sebbene ciò sia tecnicamente fattibile, grazie a metodiche
di prelievo standardizzate, mutuate dalla diagnostica
preimpianto in tecniche IVF, alcune considerzioni di natura
tecnica sono d’obbligo. Mentre non si può escludere che
in un numero limitato di casi la morula-blastocisti potrebbe
non mantenere intatto il proprio potenziale di sviluppo
post-prelievo, il problema saliente é rappresentato dalla
difficoltà di espandere in coltura il numero limitato di
cellule ottenibili dal prelievo, in modo da ottenere la
quantità di cellule necessaria per applicazioni
terapeutiche. Questa difficoltà sembrerebbe attualmente
superata dai risultati ottenuti da Michael Amit e coll. (Dev.Biol.
327, 271-278) che hanno recentemente dimostrato la stabilità
fenotipica e genotipica di cellule ES umane clonate in vitro
per un periodo di otto mesi di coltura. Queste linee
ottenute da singole cellule mantengono la capacità
replicativa e la pluripotenza a lungo termine, senza
modificazioni del cariotipo e dei telomeri.
Quest’ultimo é un
punto critico poiché, mentre la stabilità funzionale e
fenotipica é prerogativa assoluta della cellula staminale
"bona fide" (Potten and Loeffler,
Development
1990, 110, pp 1001-1020.), non é altrettanto certo che il
prelievo permetta di isolare "vere" cellule ES ad
ogni tentativo. Infatti, l’organismo nel suo complesso
deriva da sole 3-4 delle circa 100 cellule che compongono la
blastocisti (vedi: "Clonal expression in allophenic
mice". Symp. Int. Soc. Cell Biol. 9:15, 1970 e
C.L. Markert e R.M Petters Science, 1978, 202:56,) e
non é chiaro se questa minoranza di cellule è
pre-costituita o se tutte le cellule della blastocisti
posseggono un uguale potenziale.
Infine, va ricordato
che linee stabili di cellule ES si sviluppano solo dall’epiblasto
delle blastocisti (F.A. Brook e R.L. Gardner, Pnas,
94:5709-5712, 1997) e che il corredo cromosomico delle
cellule prelevate non è necessariamente sempre identico a
quello della rimanente morula-blastocisti. Va sottolineato
che le colture di cellule ES umane finora prodotte sono
state ottenute a partire da cellule isolate mediante
immunomicrochirurgia dalla massa cellulare interna della
blastocisti umana (rappresentante lo stadio dell’embrione
umano corrispondente a circa il 5° giorno di sviluppo):
tale tecnica di prelievo ha finora comportato la distruzione
della blastocisti (Reubinoff et al, Nature Biotechnology
18:399-404, 2000). Risulta quindi evidente come questo
approccio rappresenti una linea di ricerca che lascia
impregiudicato l’aspetto etico relativo all’impiego di
morule-blastocisti criopreservate.
Esiste infine, un tipo
particolare di cellule staminali embrionali, le cellule
germinali primordiali, ottenute dalle gonadi di feti
abortivi, e fatte trasformare "in vitro" in
cellule EG (Shamblott et al, Proc Natl Acad Sci
USA .95:13726-31, 1998). Al momento le cellule EG
sembrano essere meno adatte delle cellule ES per un uso
clinico, per problemi di imprinting genetico (Tada et al, Dev
Genes Evol 207: 551-61, 1998). Va tenuto presente, su
questo punto specifico, che le cellule ES, nel loro stato
indifferenziato, se iniettate per sé o come contaminante di
cellule preventivamente sottoposte a procedure di
differenziamento, possono dare origine a teratocarcinomi in
vivo. Si rende quindi necessario uno studio approfondito
degli elementi di sicurezza associati alla procedura di
trapianto di cellule staminali differenziate in vitro ed
all’identificazione di una, anche minima, residua presenza
di cellule ES indifferenziate.
-
Cellule staminali da cordone
ombelicale
Le cellule staminali
del cordone ombelicale hanno suscitato grande interesse,
soprattutto negli USA, data la possibilità di creare una
banca di cellule autologhe per ogni neonato all’atto della
nascita (Fasouliotis & Schenker Eur J Obstet Gynecol
Reprod Biol. 2000, 90:13-25, 2000). Queste cellule
potrebbero in seguito essere utilizzate, anche dopo decenni,
per curare patologie insorte nella vita adulta. Si tratta al
momento di un’applicazione meramente commerciale, dato il
grande sforzo organizzativo ed economico che tale iniziativa
comporterebbe, a fronte di ricadute modeste sulla
popolazione nel suo complesso.
Sebbene cellule di
varia natura, ma tutte derivate da cordone ombelicale,
possano venire impiegate per il trattamento di numerose
patologie umane, ad oggi le cellule staminali ombelicali
"bona fide" sono state considerate capaci di dare
origine soltanto a cellule del sangue. Questo ne fa un
importante elemento di trattamento di patologie ematologiche
nel contesto del trapianto allogenico. La loro potenziale
capacità di dare origine ad altri tessuti è fino ad oggi,
in gran parte, inesplorata.
Le cellule staminali
adulte provvedono al mantenimento dei tessuti in condizioni
fisiologiche ed alla loro riparazione in seguito a un danno;
questa capacità riparativa non è illimitata a giudicare
dalle patologie che compromettono la funzione degli organi,
nonostante il tentativo di rigenerazione. Tali cellule erano
fino a pochi anni fa considerate tessuto-specifiche poiché
si riteneva che fossero specializzate nel generare cellule
mature tipiche del tessuto in cui risiedono. In realtà
studi recenti hanno mostrato un’inattesa plasticità di
delle cellule staminali adulte. Il caso più emblematico è
rappresentato dal transdifferenziamentto di cellule
staminali neurali adulte in cellule mesodermiche
ematopoietiche (Bjornson CR et al, Science 283:534-7,
1999). Tale "salto" differenziativo tra cellule di
foglietti embrionali diversi si osserva con cellule
staminali di adulto sia inserite in tessuti embrionali, sia
in tessuti adulti (Taylor G et al, Cell 102:451-61,
2000, Clarke DL et al, Science 288:1660-3, 2000,
Galli et al., Nat. Neurosci, 3, 986-91, 2000) e
riguarda anche le cellule del midollo osseo che possono dare
origine a muscolo (Ferrari et al., Science, 1998) ed
a cellule epatiche (Petersen et al., 1999, 2000), e cellule
muscolari che possono colonizzare il sistema ematopoietico (Gussoni
et al., Nature 1999). Sulla base di quanto appena
descritto, si possono trarre alcune considerazioni
essenziali sul possibile utilizzo di cellule staminali
adulte tessuto specifiche nell’ ambito terapeutico.
Primo, tali cellule
esistono anche in organismi adulti, ma il loro isolamento e
la loro coltivazione estensiva, eccezion fatta per le
cellule staminali cutanee e mesenchimali, sono al momento
limitati ai roditori. Si rendono quindi necessari forti
investimenti nel campo delle cellule umane ematopoietiche,
neurali, muscolari, e mesodermiche in generale.
Secondo, il problema
dell’utilizzo clinico di tali cellule è strettamente
legato alla possibilità pratica di espanderle "in
vitro" in modo efficiente. Ad oggi questo e’
estremamente difficile ed, in concomitanza con possibili
fenomeni di senescenza ipotizzabili in queste cellule,
potrebbe rappresentare un limite all’effettiva fattibilità
di questo approccio. Infatti, tentativi terapeutici con
cellule staminali adulte hanno in alcuni casi (es: trapianto
di midollo osseo in topi affetti da distrofia muscolare)
ottenuto risultati modesti dal punto di vista
dell’efficacia clinica (Gussoni et al., Nature
1999).
Terzo, ma non ultimo,
è possibile che la specificità delle cellule staminali
adulte per il proprio tessuto di appartenenza non sia così
stringente, ma che sia immaginabile un approccio terapeutico
tramite il quale cellule di un tessuto, per esempio la cute,
possano venire coltivate ed istruite a produrre cellule di
un altro organo, per esempio il cervello, al fine di rendere
possibile la ricostruzione tissutale cellulo-mediata di tipo
autologo.
1D TRASFERIMENTO NUCLEARE
(TNSA)
In questo caso le cellule
ES sono isolate da cellule dell’embrioblasto derivato dal
trasferimento del nucleo di una cellula somatica adulta del
paziente in una cellula uovo enucleata. Queste cellule ES
posseggono quindi lo stesso genoma nucleare dell’individuo
donatore della cellula somatica il quale, quindi, non le
rigetterebbe qualora queste cellule ES clonate venissero
trapiantate, dopo differenziamento, in un suo organo. Da queste
considerazioni emerge come questo procedimento avrebbe
l’enorme vantaggio di stabilire cellule ES immunologicamente
compatibili per autotrapianto. Nel caso di malattie genetiche,
queste cellule potrebbero essere geneticamente ‘curate’ in
vitro prima del trapianto. Nell’esaminare le tecniche di
derivazione di cellule ES autologhe assumiamo quale scopo finale
esclusivo quello di sviluppare metodologie per l’ottenimento
di cellule per il trattamento di pazienti. In breve, si tratta
di riprogrammare il nucleo di cellule somatiche prelevate dal
paziente, tramite il contatto con il citoplasma di un oocita.
Nella pubblicistica
contemporanea questa procedura è stata chiamata clonazione
terapeutica, un termine, di fatto, chiaramente opinabile.
Infatti, un oocita ricostituito con il nucleo di una cellula
somatica adulta non può considerarsi uno zigote in senso
classico, in quanto non deriva dall’unione di due gameti. A
riprova di ciò sta il fatto che l’oocita così ricostituito
non dà spontaneamente luogo allo sviluppo embrionale, poiché
ciò può avvenire solo grazie a stimolazioni artificiali che lo
forzano a svilupparsi in blastocisti. Solo poche tra queste
blastocisti hanno l’effettiva capacità di formare un embrione
e quindi un feto se trasferite in utero.
Si noti, che l’oocita
ricostituito può, invece, essere indotto a proliferare ed
incanalarsi verso la formazione delle sfere embrioidi (non di
blastocisti) la cui differenziazione può essere indirizzata
verso specifici stipiti cellulari.
Quindi, in ultima analisi,
l’oocita ricostituito con il nucleo di una cellula somatica
del paziente è assai più simile ad una potenziale forma di
espansione cellulare (per via asessuata) del paziente stesso,
analoga a quella già oggi praticata quando prelievi bioptici di
derma vengono amplificati per la produzione di ‘cute
artificiale’, tecnica preziosa nella terapia dei grandi
ustionati.
Infatti, il processo per
cui il nucleo di una cellula somatica, trovandosi nel citoplasma
dell’oocita, riacquista le capacità di cellula staminale non
è molto dissimile da quelli che si attuano quando cellule
normalmente quiescienti prelevate dal corpo di un paziente
adulto vengono indotte a proliferare "in vitro"
stimolandole con ‘fattori di crescita’.
E’ perciò prevedibile
ed auspicabile che la attuale dipendenza dagli oociti di donna
possa venire rimpiazzata da tecniche che prevedono l’impiego
di estratti citoplasmatici di altre specie animali, o citoplasti
prodotti artificialmente, così da poter effettuare in provetta
la riprogrammazione genetica dei nuclei delle cellule somatiche.
Prevenendo possibili pressioni sulla salute della donna (come
ricordato dal recente documento europeo Ethical aspects of
human stem cell research and use), tale approccio risulta
particolarmente interessante.
1E APPLICAZIONI ATTUALI
DELLE CELLULE STAMINALI
Una analisi critica della
letteratura scientifica internazionale sulle cellule staminali
porta a definire alcuni criteri utili alla nostra riflessione da
cui emerge la grande potenzialità di sviluppo di terapie utili
al trattamento di tutto un ampio ventaglio di patologie.
-
Trapianto di cellule ematopoietiche
(trapianto di midollo)
Applicazioni terapeutiche del
trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche.
Il trapianto autologo di
cellule staminali ematopoietiche consente la ripresa
dell’emopoiesi dopo la somministrazione di dosi
mieloablative di chemioterapia e radioterapia. Di seguito si
riportano, in tabella, le indicazioni cliniche tra i tumori
solidi e le neoplasie ematologiche per le quali è
riconosciuta un’indicazione a chemioterapia ad alte dosi con
autotrapianto di cellule staminali ematopoietiche, accanto ad
una proiezione dell’attività prevista per l’anno 2001 in
Italia.
|
Tabella
1 |
|
Carcinoma
mammario |
130
|
|
Neuroblastoma
|
20
|
|
Tumori
germinali |
15
|
|
Sarcoma
di Ewing |
10
|
|
Microcitoma
|
10
|
|
Carcinoma
ovarico |
10
|
|
Altri
tumori solidi |
20
|
|
Linfoma
di Hodgkin |
190
|
|
Leucemia
linfatica cronica |
30
|
|
Leucemia
linfatica acuta |
70
|
|
Leucemia
mieloide cronica |
40
|
|
Leucemia
mieloide acuta |
300
|
|
Sindromi
mielodisplastiche |
20
|
|
Mieloma
multiplo |
500
|
|
Linfoma
non Hodgkin |
650
|
La somministrazione
di alte dosi di chemioterapia ad azione immunosoppressiva
con successivo trapianto autologo di cellule staminali, è
stata di recente valutata in pazienti affetti da malattie
autoimmuni severe, con risultati favorevoli in malattie
non responsive ai trattamenti con dosi convenzionali di
farmaci immunosoppressori. In un recente Consensus Meeting
Europeo (Basel, ottobre 2000), sulla base delle risposte
favorevoli ottenute negli studi di fase I-II in più di
250 pazienti, sono stati definiti criteri clinici di
arruolamento a protocolli internazionali randomizzati di
fase III per pazienti con lupus eritematoso sistemico,
sclerosi sistemica, sclerosi multipla, artrite reumatoide,
vasculiti sistemiche, citopenia autoimmuni; in tali studi
verrà confrontato l’impatto curativo di una profonda
immunosoppressione rispetto a trattamenti convenzionali in
queste malattie a rilevante incidenza nella popolazione
giovane.
-
Applicazioni terapeutiche del
trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche
In aggiunta
all’azione antitumorale della chemioterapia e
radioterapia somministrate nel regime di condizionamento
al trapianto, l’infusione di cellule staminali
allogeniche offre il potenziale curativo dell’effetto
immuno-mediato del sistema immunitario del donatore nei
confronti della neoplasia del paziente (effetto del
trapianto verso la leucemia, Graft versus Leukemia effect).
Numerose osservazioni cliniche e sperimentali hanno
consentito di attribuire il potenziale curativo del
trapianto di cellule staminali allogeniche proprio
all’azione antitumorale del sistema immune del donatore
trapiantato nel paziente. Il riconoscimento del ruolo
centrale esercitato dalla componente immunologica nel
contesto del trapianto allogenico, ha di recente
consentito lo sviluppo di protocolli di radiochemioterapia
a bassa intensità di dose, al fine di estendere a
pazienti anziani, a pazienti con malattia avanzata e con
tumori solidi, una procedura con un potenziale di cura
significativamente superiore a terapie standard.
Di seguito, in
tabella, si riportano le indicazioni cliniche tra le
neoplasie ematologiche e i tumori solidi per le quali è
riconosciuta un’indicazione a chemioterapia ad alte dosi
con trapianto allogenico di cellule staminali
ematopoietiche, accanto ad una proiezione dell’attività
prevista per l’anno 2001 in Italia.
Tabella 2
|
|
Carcinoma
renale |
25
|
|
Carcinoma
mammario |
20
|
|
Altri
tumori solidi |
30
|
|
Linfoma
di Hodgkin |
10
|
|
Leucemia
linfatica cronica |
10
|
|
Leucemia
linfatica acuta |
200
|
|
Leucemia
mieloide cronica |
150
|
|
Leucemia
mieloide acuta |
400
|
|
Sindromi
mielodisplastiche |
50
|
|
Mieloma
multiplo |
50
|
|
Anemia
aplastica |
20
|
|
Talassemie
|
110
|
|
Linfoma
non Hodgkin |
70
|
|
Altre
neoplasie ematologiche |
30
|
In alternativa al
midollo osseo e alle cellule staminali da sangue
periferico, il sangue da cordone ombelicale prelevato alla
nascita è attualmente utilizzato quale sorgente
allogenica di cellule staminali ematopoietiche. Le cellule
da cordone ombelicale offrono alcuni vantaggi teorici
rispetto alle cellule da sangue midollare e periferico di
adulto, in ragione della loro immaturità immunologica e
dell’elevato potenziale di ripopolamento midollare e
immunologico. Principale limitazione è la quantità
limitata di cellule staminali presenti in un’unità di
cordone, che condiziona l’estensione ad una popolazione
adulta di alto peso corporeo. Il trapianto allogenico di
cellule da cordone ombelicale ha conosciuto notevole
espansione nel corso degli ultimi anni, raggiungendo una
quota complessiva di circa 2.000 trapianti nel mondo. Le
indicazioni cliniche sono sovrapponibili a quelle previste
per il trapianto di cellule staminali da altre sorgenti.
2 . Trapianto di
cellule staminali cutanee (trapianto di epidermide)
Cellule staminali di
epitelio autologo possono essere coltivate ed espanse
"in vitro" (Jones and Watt, Cell, 73:
713-724) ed utilizzate per coprire permanentemente lesioni
estese della cute e della mucosa (Pellegrini et al., Transplantation,
68: 868-79, 1999). Sebbene tale approccio venga oggi
applicato a lesioni da bruciatura, da fistole diabetiche, o
da epidermolisi bollosa (Dellambra et al., Hum. Gen. Ther.
9, 1359-70, 1998), l’utilizzo di questa tecnica è
prevedibile in altri tipi di patologie cutanee quali terapia
genica nelle neoplasie ed infezioni cutanee (Garlick and
Fenjves, Crit. Rev. Oral. Biol. Med. 7, 204-21, 1996)
ed in mosaicismi somatici e funzionali.
Infatti, questa
strategia terapeutica potrà essere utilizzata per trattare
pazienti affetti da nevo epidermico con quadro istologico di
ipercheratosi epidermolitica (OMIM 600648), che
rappresenta la variante a mosaico dell'eritrodermia
ittiosiforme congenita bollosa. Analogamente lo stesso
protocollo si potrà applicare a pazienti affetti da
piebaldismo (OMIM 172800), una malattia autosomica
dominante che si manifesta con lesioni acromiche localizzate
e presenti alla nascita, in cui non sono presenti melanociti.
1F PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
POTENZIALI
Oltre a questi tipi di
trapianto, esistono numerose patologie che potranno venire
curate utilizzando cellule staminali ES e/o tessuto
specifiche. Alcuni esempi vengono discussi di seguito.
A - Rigenerazione di
cellule e tessuti.
Come già discusso, la
maggiore applicazione delle cellule staminali è quella di
sostituire cellule o tessuti danneggiati o non funzionanti e
quindi di essere potenzialmente efficaci in un contesto di
terapia cellulare/tissutale sostituendo cosi’ il trapianto
di organo da cadavere.
B - Terapia cellulare
per:
-
la ricostruzione del midollo
spinale danneggiato da traumi fisici mirato a dare
quindi una speranza ai tanti paraplegici. Per esempio,
questa possibilità è già sperimentata nel ratto, dove
è stata sfruttata la trasformazione dei precursori
degli oligodendrociti in cellule che producono mielina
nel midollo spinale);
-
malattie degenerative del
sistema nervoso (Alzheimer, morbo di Parkinson, malattia
di Huntington, sclerosi laterale amiotrofica, malattie
ecotossicologiche, post-traumatiche, da abuso
farmacologico, da danno ischemico, ecc.);
-
malattie muscolo-scheletriche
(displasia ossea, malattie progressive delle giunzioni
ossee, osteogenesis imperfecta, miopatie primitive);
-
malattie infiammatorie di natura
sistemica (sindrome di Sjögren), attraverso la
sostituzione delle cellule delle ghiandole salivari
atrofiche dei malati;
-
malattie degenerative della
retina, della cornea e dell’apparato uditivo, i cui
tessuti sono stati danneggiati per cause genetiche o
traumatiche:
-
ricostituzione del tessuto
cardiaco dopo un infarto acuto del miocardio e
riparazione dei vasi sanguigni da processi patologici
progressivi come l’arteriosclerosi e l’ipertensione;
-
malattie metaboliche tipo
lisosomiali, causate dal blocco di specifici sistemi
catabolici e dal conseguente accumulo nei lisosomi delle
sostanze non degradate.
C - Terapia genica
Le cellule staminali
sono in grado di accettare e tollerare, molto meglio di
cellule mature, geni introdotti dall’esterno con tecniche
d'ingegneria genetica, mirate a correggere l’effetto
patologico di geni difettosi o mutati mediante trasferimento
genico; proprio per la loro capacità di trattenere
stabilmente tali geni esogeni nel tempo, costituirebbero il
substrato ideale per fungere da vettori cellulari per la
terapia genica, consentendo quindi il superamento di alcune
difficoltà tecniche, attualmente insormontabili, dovute
alla perdita progressiva di espressione di geni esogeni
inseriti a scopo terapeutico in tessuti di cellule adulte
mature.
Un singolo
trasferimento di gene in una cellula staminale renderebbe
infatti disponibili cellule del sangue, della pelle, del
fegato, e perfino del cervello "corrette". Quindi,
le cellule staminali, embrionali o adulte, potrebbero
rappresentare la soluzione ottimale in terapia genica
proprio perché in grado di generare le cellule necessarie
in quantità molto rilevanti.
1 G
CONCLUSIONI SUGLI ASPETTI
SCIENTIFICI
E’ possibile
stimare, sebbene in via del tutto preliminare che, su
un numero totale di soggetti affetti da patologie
croniche di circa 30 milioni nel nostro Paese,
l’utilizzo delle cellule staminali di varia origine
possa portare a sviluppare metodiche cliniche per il
trattamento di un numero di pazienti che, comprendendo
le patologie di origine cardiovascolare, si avvicina
ai 10 milioni di individui.
Le problematiche
relative all’uso dei diversi tipi di cellule
staminali (e le possibili differenze nella loro
efficacia terapeutica), le ovvie conseguenze sulla
qualità della vita sono talmente forti da influenzare
pesantemente le attuali scelte strategiche di
finanziamento pubblico della ricerca nella maggior
parte dei paesi industrializzati. E’ chiaro che
queste scelte potrebbero modificare sensibilmente la
politica sanitaria dei prossimi decenni, ed è
pertanto auspicabile un cospicuo investimento di
risorse sia economiche che umane nel settore della
biologia delle cellule staminali.
La possibilità
di operare scelte strategiche in questo campo, anche
in considerazione della preminenza culturale che la
ricerca italiana ha fin qui occupato, ma che potrebbe
scemare in assenza di iniziative istituzionali di
ampio respiro strategico, porterebbe il nostro Paese
in una posizione di avanguardia nel settore biomedico.
La grande
quantità di dati disponibili sulle cellule staminali
ha finora prodotto molte risposte a quesiti importanti
ed ha aperto nuove prospettive terapeutiche
inimmaginabili fino a pochi anni orsono. In realtà,
questo ha generato molte più domande che risposte,
indicando l’opportunità, se non la necessità, di
ampliare i programmi di lavoro sull’argomento,
considerando anche i risvolti scientifici di
potenziale applicabilità nel contesto sanitario. Come
discusso esaustivamente, l’utilizzo delle cellule
staminali apre orizzonti terapeutici di notevole
portata, per esempio malattie neurodegenerative su
base genetica, traumatica, ischemica, o conseguente
all’esposizione a farmaci o sostanze tossiche, oltre
all’utilizzo delle medesime come vettori cellulari
per terapia genica di malattie metaboliche e di
tumori.
Allo stato
attuale delle conoscenze, non ci sono evidenze
conclusive che definiscano quale dei due tipi di
cellule staminali considerati in questa relazione –
cellule ES e cellule staminali tessuto specifiche –
possa essere considerato il più adatto per utilizzi
sia sperimentali che clinici (Snyder EY, Vescovi AL,
Nat.
Biotech., 18: 827-8, 2000). Da quanto emerge da
questa relazione, il bivio che si presenta al
ricercatore come al legislatore, riguardo
all’utilizzo di cellule staminali ES invece di
staminali adulte tessuto specifiche non riflette i
termini reali del problema.
E’ di fatto
necessario effettuare ricerche per conoscere se solo
una delle due sorgenti, o, come è più probabile,
entrambe, possano dare risposta alle esigenze di
terapia per le svariate patologie umane di origine e
natura spesso incredibilmente diversa, fermo restando
il quesito etico che esiste per alcune delle modalità
di ottenimento delle cellule staminali embrionali
umane.
E’ auspicabile
che tali problematiche possano venire superate con il
progredire delle scoperte e con la messa a punto di
tecnologie avanzatissime in questo settore di ricerca,
che vede impegnato un numero consistente di gruppi
italiani di elevatissima qualità, in grado di
contribuire in modo significativo all’avanzamento
delle conoscenze nel settore. Esistono inoltre in
Italia numerosi gruppi, finora non direttamente
coinvolti nel campo specifico, forniti di competenze
in grado di dare ulteriori contributi alla ricerca.
E’ pertanto
fortemente auspicabile la costituzione di un programma
nazionale finalizzato alla ricerca sulle cellule
staminali. Le aree di ricerca su cui basare, almeno
inizialmente, il programma in oggetto dovrebbero
essere selezionate basandosi sia su una solida
evidenza scientifica sia su un consenso unanime da
parte della comunità scientifica riguardo
l’opportunità/utilità/fattività del lavoro in
quel determinato campo.
Sulla base di
questi presupposti, sarebbe possibile individuare tre
ambiti privilegiati su cui concentrare, almeno
inizialmente, il lavoro:
-
cellule staminali somatiche
tessuto-specifiche adulte, fetali abortive ed
embrionali (ES) di origine umana ed animale;
-
riprogrammazione genetica del
nucleo di cellule somatiche per trasferimento nucleare
in citoplasti artificiali di origine animale ed umani;
-
modelli animali, anche
transgenici, di patologie umane per lo studio in vitro
e in vivo delle cellule staminali di varia natura.
Vale la pena di
sottolineare che ci troviamo di fronte a scelte
critiche che, di fatto, decideranno il futuro non solo
della ricerca italiana ma anche della medicina
d’avanguardia nel nostro Paese. E’ auspicabile che
si trovino finalmente le risorse per investire in
maniera decisiva in questo settore, sfuttando quelle
che sono in questo momento competenze esclusive del
nostro Paese che, ad oggi, sono emerse grazie alla
creatività ed impegno, spesso non finanziato, dei
nostri ricercatori. Il rischio che l’Italia oggi
all’avanguardia nel settore delle cellule staminali,
ne resti di fatto esclusa è, purtroppo, concreto.
Capitolo 2
QUESITI
ETICI EMERSI DAGLI ASPETTI TECNICI
2.1 – La
Commissione ha riconosciuto esenti da problemi etici
irrisolvibili:
-
l’uso di cellule staminali
da trasferimento nucleare. Queste cellule
staminali vengono ottenute mediante riprogrammazione
genetica per trasferimento di nuclei di cellule
somatiche in citoplasti artificiali umani e/o animali,
purchè non comporti lo sviluppo di embrioni umani (TNSA).
Nel caso di citoplasti umani, viene previsto
esclusivamente lo sviluppo di stipiti cellulari
tessuto specifici.
2.2 – La
Commissione ha lasciato aperto al dibattito etico i
seguenti punti:
-
L’uso di materiale da
embrioni
sovrannumerari. Andrà considerato il problema
degli embrioni congelati, di quelli non congelati ma
che eccedono il numero impiantabile, di quelli che non
vengono valutati "idonei per l’impianto"
per motivi morfologi o di integrità.
Capitolo 3
DIBATTITO
SUGLI ASPETTI ETICI
Questa
parte della relazione della Commissione è organizzata per
rispondere in modo puntuale ai quesiti posti dal Ministro,
professor Umberto Veronesi, alla Commissione. Sono così
emersi undici punti di riflessione.
1 - Efficacia
scientifica
Dalla parte
scientifica di questo documento emerge la conferma di un
dato già affermato in precedenti documenti di altre
istituzioni nazionali e internazionali: il potenziale di
applicazione terapeutica della ricerca sulle cellule
staminali è effettivamente di notevole interesse e
potrebbe condurre a una vera e propria rivoluzione in
medicina, superiore persino, nei suoi effetti sulla salute
della gente, a quella rappresentata dalla scoperta degli
antibiotici.
La risposta alla
prima parte della prima domanda rivolta a questa
Commissione dal Ministro della Sanità è dunque positiva:
c'è ormai una sufficiente mole di dati (e altri se ne
stanno accumulando) per sostenere che, grazie a tali
ricerche, i sistemi sanitari potranno offrire ai cittadini
nuovi ed efficaci trattamenti per una notevole serie di
patologie degenerative, che in molti casi potranno
restaurare la salute, in altri migliorare sensibilmente la
qualità della vita.
A fronte del
carattere "fondamentale" che il diritto alla
salute riveste nel nostro ordinamento costituzionale,
favorire le ricerche dirette a realizzare tali
trattamenti, diventa un obbligo morale.
2 – Cautela
Quanto alla seconda
parte della domanda (sui tempi e le probabilità), la
Commissione non è in grado di fare una previsione
sufficientemente certa, anche perché il tempo in cui
questi trattamenti potranno essere disponibili per l'uso
clinico dipende anche dalle decisioni che oggi vengono
assunte circa l'ammontare di risorse intellettuali e
finanziarie che verranno destinate allo scopo.
Nei documenti
nazionali e internazionali in materia ci si attiene
comunque al criterio della massima cautela nel fare
previsioni circa il tempo in cui questi trattamenti
potranno entrare a far parte della pratica clinica. La
Commissione fa suo questo criterio e ne sottolinea la
rilevanza al fine di non suscitare attese o speranze
ancora non realistiche.
3 – Il problema
trapianti
Se l'utilizzazione
terapeutica per scopi di trapianto sarà la conseguenza più
diretta della ricerca sulle cellule staminali, conviene
anche sottolineare che tale ricerca può comportare altri
benefici per la salute della gente, benefici conseguenti
a:
-
la possibilità di utilizzare
linee cellulari per testare l'efficacia e la tossicità
dei farmaci;
-
la possibilità di studiare i
meccanismi biologici di base che presiedono allo
sviluppo di certe patologie;
-
la possibilità di utilizzare
le cellule staminali per risolvere alcuni dei problemi
che oggi rendono ancora non adeguatamente diffusa
l'applicazione della terapia genica.
Resta comunque fermo
che - dopo la necessaria sperimentazione sull’animale -
l’utilizzazione più diretta e importante è quella per
scopi di trapianto. In questo senso, all'inizio della
parte scientifica del documento, si afferma che le cellule
staminali, di qualunque origine, potranno risolvere i due
limiti fondamentali dell'attuale tecnologia dei trapianti:
la scarsità di organi e la necessità dell'immunosoppressione
cronica. Da ciò derivano due importanti condizioni per
l'uso clinico routinario delle cellule staminali: la
quantità e la compatibilità col ricevente.
4 – I dati
scientifici
La seconda domanda
rivolta dal Ministro Veronesi a questa Commissione
riguarda quale tra le cinque sorgenti classiche di cellule
staminali può avere più possibilità di successo in
termini di ricerca terapeutica. Il quadro dello
"stato dell'arte" elaborato nella parte
scientifica non offre una risposta univoca a questa
domanda.
Si tratta del resto
di un quadro in rapidissima evoluzione, sia nel settore
delle cellule staminali di origine embrionale e germinale,
sia nel settore delle cellule staminali di origine adulta.
Rispetto ai dati
scientifici attualmente disponibili, tuttavia, si può
sostenere che la prima condizione (la quantità) è
certamente soddisfatta dalle linee cellulari di
provenienza embrionale, di cui si è ormai dimostrata, nei
modelli animali già a partire dal 1981 e recentemente
anche nell'uomo, la pressoché illimitata capacità di
autorigenerazione, tanto che qualcuno ha avanzato
l'ipotesi che le poche linee cellulari già derivate
potrebbero in teoria costituire una fonte inesauribile di
nuove linee cellulari. Questo stesso tipo di linee
cellulari soddisferebbe la seconda condizione (la
compatibilità) a patto di utilizzare per la loro
produzione la tecnica del trapianto nucleare da
cellula somatica del ricevente, come precisato nella parte
scientifica.
5 – Il sostegno
alla ricerca
Sempre restando ai
dati oggi disponibili, le cellule staminali di
origine adulta non soddisfano la prima condizione, non,
almeno, nella misura in cui già la soddisfano le cellule
embrionali. Soddisfano invece la seconda condizione,
ovviamente qualora le cellule da coltivare vengano isolate
dal paziente stesso che riceverà il trapianto.
C'è tuttavia da
aggiungere che, in relazione a certe patologie
degenerative a rapido decorso e, soprattutto, alla
localizzazione di certi organi, la procedura di isolamento
e trattamento ai fini della transdifferenziazione (che è
cosa ben diversa dalla semplice utilizzazione, che, ad
esempio, già avviene con la procedura di autotrasfusione
di cellule staminali ematopoietiche) delle cellule
staminali adulte presenta problemi di tempo che la rendono
una procedura difficilmente perseguibile sul piano clinico
per tutte le patologie.
E' sperabile che il
proseguimento della ricerca possa permettere di superare
tali problemi, come pure possa permettere, in una
prospettiva più lontana, di determinare i meccanismi
biologici che presiedono alla riprogrammazione del nucleo
delle cellule adulte già differenziate. Per l'uso
clinico, infatti, non è sufficiente sapere che tale
riprogrammazione di fatto avviene (come è ormai
dimostrato dagli esperimenti di clonazione animale); è
necessario sapere come avviene, al fine di padroneggiare
in modo riproducibile i meccanismi biologici di
riprogrammazione. Attualmente, l'unico modo per studiare
tali meccanismi è la tecnica del trasferimento nucleare
somatico.
Emerge quindi, come
è ben chiarito anche alla fine della parte scientifica
del documento, la necessità - che trova un vasto (anche
se non unanime) riscontro nella comunità scientifica
internazionale - di non escludere pregiudizialmente nessun
settore di ricerca.
La stessa possibilità
di operare scientificamente un confronto, in termini di
futura efficacia terapeutica, tra le varie fonti di linee
cellulari, richiede che la ricerca venga portata avanti
senza pregiudiziali esclusioni, né dirette, né indirette
(ad es., attraverso la politica dei finanziamenti). Questa
richiesta, che nella parte scientifica del documento
emerge come dato di fatto, deve essere tuttavia valutata -
sempre per seguire la traccia delle domande formulate dal
Ministro - nei suoi aspetti etici.
6 – Le finalità
terapeutiche
Nel sottoporre a
valutazione etica la ricerca sulle cellule staminali,
questa Commissione desidera sottolineare che ciò non può
in nessun modo essere interpretato come un mettere in
discussione il principio generale della libertà della
ricerca scientifica, che in Italia è un principio
costituzionalmente protetto. La valutazione etica che si
intende intraprendere riguarda le finalità e le
metodologie di un tipo specifico di ricerca, in ragione
del fatto che tale ricerca avviene in un contesto su cui
grava un serio disaccordo morale.
Nel nostro caso,
tale disaccordo non riguarda, in verità, la finalità,
poiché, come s'è già osservato, c'è un vasto consenso
sul carattere benefico degli scopi della ricerca sulle
cellule staminali, scopi che coincidono con uno dei fini
fondamentali della medicina: guarire gli esseri umani nel
modo più efficace possibile. Il disaccordo riguarda la
provenzienza embrionale di alcune linee cellulari e certi
aspetti delle metodologie di derivazione, ma il tema della
finalità di questo tipo di ricerca andava ricordato perché
la consapevolezza della notevole importanza dei benefici
attesi può costituire il terreno più idoneo per ridurre
l'ampiezza del disaccordo morale.
7 – Liceità della
sperimentazione
La ricerca sulle
cellule staminali prelevate da tessuti adulti o dal
cordone ombelicale o da feti abortiti in modo spontaneo o
volontario (in quest'ultimo caso, sulla base di una
regolamentazione atta ad escludere ogni rapporto di
causalità tra prelievo di cellule o tessuti e aborto) non
solleva problemi morali insormontabili.
Su questo punto c'è
un consenso unanime all'interno della Commissione. Il
punto cruciale del disaccordo che grava sulla ricerca
sulle cellule staminali ruota attorno alla liceità della
sperimentazione sugli embrioni umani. Ancor prima che in
relazione alle future applicazioni terapeutiche, il punto
emerge già in relazione alla richiesta, sopra ricordata e
ben delineata nelle sue ragioni scientifiche, di sostenere
attivamente la ricerca sulle cellule staminali sia di
origine embrionale, sia di origine adulta.
E' bene, infatti,
precisare che qui si sta parlando della fase preliminare
della ricerca, quella diretta a studiare le proprietà
delle cellule staminali e a dimostrare la possibilità di
indirizzarle verso la produzione delle varie linee
cellulari o tessuti utilizzabili per trapianti. Molti
sperano che quando si arriverà alla fase della vera e
propria sperimentazione clinica, non sarà più necessario
ricorrere alla derivazione di cellule dalla blastocisti
dell'embrione umano. Anche se non è facile prevedere se e
quando questa speranza si tradurrà in realtà, resta
comunque fermo che oggi un programma di ricerca che
contempli la sperimentazione sulle cellule staminali
derivate da embrioni umani appare a molti necessario.
8 – Le diverse interpretazioni
E' noto che sulla liceita’ morale della sperimentazione
sugli embrioni umani esiste una radicale controversia, che
trova il suo fondamento in differenti concezioni etiche,
filosoficamente e/o religiosamente fondate, ad ognuna
delle quali questa Commissione riconosce piena
legittimita’. Qui non e’ neppure possibile tentare di
sintetizzare la sostanza del dibattito in materia.
Ma, almeno per chiarirne i termini, conviene rilevare che
la controversia non e’ riducibile nei termini di una
contrapposizione tra pensiero secolare e pensiero
religioso. E' probabile che gli argomenti utilizzati siano
differenti, ma i favorevoli e i contrari sono presenti in
ambedue questi schieramenti.
Ad esempio, le testimonianze rese presso la National
Bioethics Advisory Commission da rappresentanti delle
religioni piu’ diffuse negli Stati Uniti hanno
evidenziato un vasto ventaglio di posizioni. Si va dalla
posizione contraria espressa dalla chiesa cattolica e
dalla chiesa ortodossa (il cui rappresentante si e’
tuttavia dichiarato favorevole alla sperimentazione sugli
embrioni "soprannumerari") alla posizione
favorevole espressa, con alcuni distinguo, da
rappresentanti delle confessioni protestanti, delle due
principali tradizioni islamiche e dell'ebraismo, i cui
rappresentanti hanno anzi sottolineato il carattere
"doveroso" della ricerca sulle cellule
embrionali a fronte del beneficio terapeutico atteso. E'
possibile che questo stesso ventaglio di posizioni si
evidenzierebbe esaminando le etiche secolari.
9 – Il rispetto della vita umana
La soluzione della controversia sulla sperimentazione
degli embrioni umani varia a seconda della posizione
assunta sulla questione dell’embrione. Alcuni, infatti,
affermano che l’embrione umano e’ un essere umano a
partire dal momento della fecondazione; altri osservano,
invece, che negativa e’ la risposta al problema centrale
se nelle prime fasi del suo sviluppo l’embrione sia o no
persona; altri ancora, infine, che non e’ possibile
decidere la controversia in materia ma ritengono che
l’embrione umano non sia una mera "cosa"
utilizzabile a piacimento e che meriti una tutela
crescente proporzionale al suo sviluppo. Di fronte
all'ampiezza e alla radicalita’ di tale controversia,
e’ chiaro che questa Commissione (o qualunque altra
Commissione) non puo’ certo assumersi il compito di
dirimere un disaccordo che ha la sua radice in convinzioni
antropologiche filosoficamente e/o religiosamente fondate.
Ciascuna posizione raccoglie consensi, e la Commissione
e’ ben consapevole che il mero fatto che una data
soluzione raccolga un vasto consenso, non la rende "piu’
giusta" rispetto alle altre, ne’ equivale ad una
delegittimazione delle altre posizioni.
La Commissione, infatti, prende atto che esiste un valore
unanimemente condiviso da tutte le posizioni sopra
accennate: il rispetto dovuto alla vita umana. Non vi e’
chi non accetti questo principio, anche se poi ci puo’
dividere sui modi concreti di manifestare tale rispetto
nelle circostanze reali della vita.
10 – Risoluzione minoritaria
Alcuni membri della Commissione (Card. Ersilio Tonini,
Adriano Bompiani, Bruno Dallapiccola, Domenico Di
Virgilio, Enrico Garaci, Luigi Lorenzetti, Girolamo
Sirchia) senza entrare nel dibattito filosofico e
scientifico circa l'embrione, ritengono che due
affermazioni sono determinanti per il comportamento etico:
l'embrione e’ un essere umano con potenzialita’ di
sviluppo (e non un essere umano potenziale); l'embrione,
come ogni essere umano, ha diritto alla vita. Per
un'adeguata comprensione, non si tratta di proiettare
nell'embrione l'idea di persona fatta e finita, ma nemmeno
di coltivare un'idea di persona che possa prescindere da
quest'inizio. Il legame tra embrione e persona va
considerato come un processo unitario, dinamico e
continuo.
L'espressione che meglio rappresenta l'intrinseca tensione
tra i due poli (embrione e persona) e’ "l'embrione
va rispettato come persona". In altre parole, il
rispetto che si deve alla persona e’ rispetto alla
persona nelle sue diverse fasi, a cominciare da quella
dell'inizio. La vita umana, la sua dignita’, non e’
piu’ in alcune fasi e meno in altre. In questa
prospettiva, quindi, le argomentazioni a favore della
sperimentazione degli embrioni sovrannumerari (il
sacrificio di questi embrioni e’ proporzionato ai
vantaggi sperati; un male minore rispetto a quello
maggiore della loro distruzione; una giusta soluzione del
conflitto tra diritto alla vita di questo embrione e il
diritto del malato a essere curato) si fondano su una
visione strumentale dell'embrione umano, al quale non si
riconosce ancora il titolo di soggetto e, quindi,
eliminabile a vantaggio di un soggetto che e’ gia’
tale, come si pretende.
Inoltre, si osserva che, a partire dal dilemma
"l'embrione o viene usato o viene distrutto",
significa accettare, in etica, l'insostenibile
equiparazione tra "uccidere" e "lasciar
morire". In breve, le argomentazioni che proibiscono
moralmente di creare embrioni per la sperimentazione,
valgono anche per la proibizione dell'utilizzo di quelli
gia’ esistenti.
Nell'un caso come nell'altro, infatti, compare il mancato
riconoscimento dell'embrione come soggetto umano e,
quindi, la sua possibile strumentalizzazione, almeno nella
prima fase della sua esistenza.
11 – Risoluzione maggioritaria
Gli altri diciotto membri della Commissione hanno invece
fissato l’attenzione sul fatto che anche in Italia, in
vari laboratori che attuano programmi di fecondazione in
vitro, esiste un elevato numero di embrioni
soprannumerari, formati nel contesto di un progetto
procreativo, ma che, per varie ragioni, non sono piu’
destinati all'impianto.
La scelta di destinare una parte di questi embrioni a
ricerche dalle quali possono derivare notevoli benefici
per l'umanita’ non comporta una concezione strumentale
dell’embrione, ne’ costituisce un atto di mancanza di
rispetto nei confronti della vita umana, in specie se si
considera che l'alternativa e’ di lasciare che questi
embrioni, per i quali non e’ piu’ possibile la
destinazione per cui sono stati formati, periscano. Quando
ci si trova di fronte a situazioni dilemmatiche, il meglio
che si possa fare - se si esclude l'inazione, che comunque
e’ una scelta - e’ di bilanciare i valori in gioco.
Nel nostro caso, a fronte dell'inevitabile destino
riservato a una parte degli embrioni crioconservati e non
piu’ impiantabili, la Commissione ritiene che la
bilancia penda a favore della destinazione di tali
embrioni agli scopi di una ricerca suscettibile di salvare
la vita di milioni di esseri umani e ritiene che tale
destinazione manifesti, nella situazione sopra descritta,
un rispetto per la vita umana ben superiore al mero
"lasciar perire". La soluzione sopra delineata
e’ quella che raccoglie i maggiori consensi sul piano
delle valutazioni espresse da numerose istituzioni e
comitati nazionali ed internazionali.
Essa e’ ispirata da una logica dell'espansione del
raggio della ricerca e puo’ quindi consentire, in un
tempo piu’ breve rispetto alle logiche restrittive, di
pervenire alle conoscenze scientifiche di base che
permetteranno il passaggio alla fase della sperimentazione
clinica. Sul piano dei principi, tale soluzione trova
sostegno nel principio di beneficialita’, il quale, sia
pure con differenti accentuazioni, e’ un tratto comune
alle principali dottrine morali, ispira l'etica della
ricerca biomedica, ed e’ fonte dei doveri di
responsabilita’ che noi abbiamo verso le persone che
soffrono.
In forza di cio’, tale soluzione da’ corpo alla nostra
responsabilita’ verso le prossime generazioni, alle
quali indubbiamente ridonderanno i benefici degli sforzi
che oggi facciamo nella lotta contro le malattie e la
sofferenza. Non va dimenticato infine che questa posizione
e’ ispirata ad un atteggiamento collaborativo e
prudente, proteso ad evitare il piu’ possibile i
contrasti ed attento a rispettare al massimo le diverse
convinzioni in campo.
Capitolo 4
RACCOMANDAZIONI
In considerazione dei notevoli benefici attesi dalla
ricerca sulle cellule staminali, una parte della
Commissione ritiene che sia un dovere della nostra
societa’ favorire e sostenere, nei modi piu’
opportuni, la ricerca su tutte le fonti di cellule
staminali ricordate nelle Considerazioni conclusive della
parte scientifica del presente documento. Resta ferma la
liberta’ dei ricercatori o dei gruppi di ricerca di
indirizzare le proprie indagini verso la fonte che
riterranno piu’ consona alle proprie valutazioni
scientifiche e/o etiche, senza pregiudizio alcuno per
l'accesso ai finanziamenti.
La nuova tecnica del trasferimento nucleare per la
produzione di cellule staminali autologhe (TNSA) viene
raccomandata perche’ offre la prospettiva di risolvere
le esigenze quantitative cosi’ come di superare i
problemi di compatibilita’ immunologica. La Commissione
ha riconosciuto che questa tecnica, essendo in grado di
evitare l’avvio della formazione dell’embrione, appare
esente da problemi etici.
In ogni caso, per quanto riguarda la derivazione di
cellule staminali da embrioni, la Commissione raccomanda
che tale derivazione sia consentita esclusivamente da
embrioni soprannumerari.
La parte della Commissione, favorevole all'utilizzo degli
embrioni sovrannumerari, raccomanda che sia al piu’
presto esperita una indagine sul numero e la
localizzazione degli embrioni soprannumerari non piu’
destinati all'impianto. Sara’ anche necessario elaborare
procedure per ottenere il consenso informato delle coppie
che hanno acconsentito alla crioconservazione, ma non
intendono piu’ far ricorso a procedimenti di
trasferimento embrionale. Tali procedure devono
esplicitamente escludere ogni forma di compenso per la
donazione e ogni forma di riserva sulla destinazione delle
linee cellulari che eventualmente verranno prodotte. Per
il futuro, la richiesta di donazione per fini di ricerca
dovra’ essere rivolta, previa adeguata informazione,
alla coppia solo dopo l'esplicita rinuncia ad utilizzare
gli embrioni per scopi riproduttivi.
Al fine di garantire il controllo pubblico della ricerca
sulle cellule staminali - e in adesione all'invito
formulato al punto 2.6 del Parere dell'European Group on
Ethics in Science and New Technologies - la Commissione
raccomanda di esplorare la possibilita’ di istituire un
Progetto nazionale di ricerca sulle cellule staminali,
dotato di un organismo tecnico di coordinamento centrale
coi compiti:
di elaborare apposite Linee guida per la redazione dei
protocolli di ricerca, sia sotto l'aspetto scientifico,
sia sotto l'aspetto etico, anche in riferimento alle
normative nazionali ed internazionali che governano la
ricerca biomedica, laddove applicabili;
di monitorare l'andamento della ricerca, anche sulla base
del confronto coi risultati acquisiti sul piano
internazionale, al fine di stabilire tempi e modalita’
del passaggio alla fase della sperimentazione clinica;
di ricercare, a tempo debito, le opportune forme di
coordinamento con gli organismi deputati a valutare ed
approvare i protocolli di sperimentazione clinica.
Nelle more della ratifica della Convenzione sui diritti
umani e la biomedicina del Consiglio d'Europa, gia’
firmata dall'Italia, la Commissione raccomanda al Ministro
della Sanita’, professor Umberto Veronesi, di
predisporre gli atti normativi idonei a consentire la
ricerca cosi’ come indicata alla Racc. 1 e, al tempo
stesso, a soddisfare quanto previsto dall'art. 18 della
suddetta Convenzione, che obbliga gli Stati membri che
decidano di autorizzare la sperimentazione sugli embrioni
ad adottare misure legislative atte ad assicurare una
adeguata protezione dell'embrione.
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